Инфекционные болезни
• на нормальных нейронах экспрессируется клеточный гомолог приона, по своим свойствам мало отличающийся от инфекционной формы; он содержит резистентную к протеазам сердцевину, гомологичную инфекционному приону (РrР);
• РrР локализуется внутриклеточно, полимеризуясь в амилоидные палочковидные структуры; внутриклеточная локализация и резистентность к действию протеаз обусловливают отсутствие у него иммуногенных свойств;
• проникновение инфекционного агента изменяет код структуры РrР и приводит к развитию дегенеративных процессов в нейроне.
Экспериментальные исследования показали, что при различных способах введения патогенных прионов (брюшная полость, желудок и др.) инфекционный агент сначала появляется в клетках лимфоретикулярной системы миндалин, тимуса, лимфатических узлов и особенно в клетках селезенки, локализуясь прежде всего в В-клеточных зонах. Дифференцированные В-лимфоциты принимают участие в нейроинвазии прионов.
При алиментарном заражении прионы в пейеровых бляшках (групповые лимфатические фолликулы) тонкой кишки проникают через клеточные мембраны во внутренние структуры лимфоидных клеток, а оттуда попадают в лимфатические узлы, селезенку, миндалины –и другие органы иммунной системы, где, очевидно, идет их частичная репликация. Из этих органов прионы по нервам достигают ближайших аксонов и здесь может происходить их значительная репликация. По мере накопления прионы продвигаются к спинному, а затем головному мозгу. Патологические изменения в мозге появляются на 25-й неделе с момента инфицирования, а клинические – с 34-й недели. Все пораженные органы содержат до 10 млн инфекционных единиц на 1 г, однако в органах, за исключением головного мозга, никаких патологических изменений не выявляется.
В эксперименте показано, что репликация прионов может происходить как в нейронах, так и в глиальных элементах. Астроциты и другие глиальные клетки, по-видимому, играют ключевую роль в патогенезе прионной инфекции.
При внутрицеребральном внедрении в организм животных прион-протеина РrР-Sс (от слова «скрипни») он начинает избирательно накапливаться в мозге, транспортировка РrР-с и РrР-Sс осуществляется вдоль аксонов. Подобно другим протеинам, изоформа прион-протеина РrР-Sс проходит внутрь клетки через фиссуры на ее поверхности и накапливается в клетке. Накопление РrР-Sс происходит в структурах вторичных лизосом, содержащих фигуры миелина, богатые фосфолипидами. После повреждения лизосом и гибели клетки прионы заселяют другие клетки. Внутриклеточное накопление РrР-Sс в головном мозге проявляется спонгиоформной дистрофией нейронов, гибелью нервной клетки и реактивным астроцитозным глиозом, что и определяет нейроморфологию прионных заболеваний.
Нейропатология прионных болезней человека характеризуется 4 классическими микроскопическими признаками: 1) спонгиозными изменениями; 2) потерей нейронов; 3) астроцитозом; 4) формированием амилоидных бляшек.
Макроскопически во всех случаях прионных энцефалопатий отмечается незначительное уменьшение массы головного мозга, а в отдельных наблюдениях – умеренная атрофия извилин, главным образом у лиц с пролонгированным течением заболевания.
При микроскопии прионная спонгиформная энцефалопатия проявляется множеством овальных вакуолей (спонгиоз) в нейропиле серого вещества конечного мозга. Вакуоли диаметром от 1 до 50 микрон в виде единичных или группами, разделенными на участки, могут находиться в любом слое коры мозга. Вакуоли могут сливаться в микроцисты диаметром до 200 микрон и более, что существенно искажает цитоархитектонику коры. Вакуолизация также может выявляться в цитоплазме больших нейронов коры головного мозга.
Спонгиозные изменения нейропиля и вакуолизация цитоплазмы нейронов выявляются, кроме коры, по ходу всех полей аммоновых рогов, зубчатой фасции, в области подкорковых ядер, таламусе и коре мозжечка. Вовлечение в патологический процесс мозжечки – наиболее характерный признак этой болезни, хотя степень спонгиоза в нем очень вариабельна.
Обусловленные прионами спонгиоформные изменения постоянно сопровождаются уменьшением числа нейронов в различных отделах коры (преимущественно страдают нейроныiii— vi слоя). В сохранившихся нейронах выявляется вакуолизация цитоплазмы, некоторые нейроны сморщены, гиперхромны.
Как правило, степень выпадения нейронов коррелирует с выраженностью спонгиоформных изменений и соответствует длительности заболевания.
Изменения в нейронах сочетаются с пролиферацией клеток астроглии. В астроцитах обнаружены различные дистрофические изменения, начиная с вакуолизации цитоплазмы и кончая появлением тучных форм с последующим клазматодендрозом.
Вакуолизация и поражение нейронов сопровождаются грубой вакуолизацией, полным коллапсом коры головного мозга в виде частично искаженного каркаса глиальной ткани с не– большими вкраплениями сохранившихся нейронов. В базальных ганглиях и таламусе гибель значительного числа нейронов может сочетаться с глиозом и атрофией. Наблюдаются выраженные дистрофические изменения в мозжечке – вплоть до гибели зернистых клеток и клеток Пуркинье. При полной выраженности поражения демиелинизация волокон при всех формах прионных болезней не наблюдается.
Характерным морфологическим признаком прионных энцефалопатий является наличие прион-протеиновых (Р rР) бляшек, которые обычно видны как округленные эозинофильные структуры. Как правило, количество, локализация и даже микроскопические признаки бляшек варьируют при различных формах и типах прионных энцефалопатий. Такие бляшки характерны для болезни Куру, реже они встречаются при спорадической и семейной болезни Крейтцфельда – Якоба, но очень часто (более 70 %) при ее новой форме – варианте, развивающемся в случаях заражения от крупного рогатого скота, больного губчатым энцефалитом. Иногда их выявляют при семейной фатальной бессоннице.
Клиническая картина прионных болезней зависит от нозологической формы.
Классификация. В настоящее время у человека известны две группы заболеваний, вызываемых прионами: а) спонгиоформные трансмиссивные энцефалопатии; б) спонгиоформный миозит с прионассоциированными включениями. Наиболее изученными в настоящее время являются спонгиоформные трансмиссивные энцефалопатии.